Nature：长效抗HIV药物可能会问世，一次注射能维持不间断24周

口服炎反转录病物是迄今普遍应用的HIV放射治疗方式为。然而，许多长期以来发作的症状由于多重耐解毒性的升华成，面临放射治疗的重重困局。除此之外，若症状未长期以来仍要每日口服放射治疗，会致使症状耐解毒性，大肠杆菌传播引致新传染等一系列震荡。已经有，美国吉利德科学公司(Gilead Sciences)尝试研发出一种新型长效炎反转录大肠杆菌的大底物药品，为严重的HIV症状备有急需的放射治疗必需，并且可以很好地提升用解毒依从性，一次服用，也许维持长达24周。

2020年7月1日，吉利德科学公司Stephen R. Yant率领的研发团队在Nature在线发表题为Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule的研究成果论文，定为了具有破坏HIV单链受体的大底物解毒物GS-6207的临床前及初步临床实验结果，并且由于其炎大肠杆菌先以，肝蛋白低水平低以及皮射口腔扣留力学较快，可以作为理想的长期以来放射治疗必需。

这种大底物固体展露了炎艾滋大肠杆菌的能力和较快、长一段时间扣留的形态，可在肝蛋白持续保持24周的活性。这一形态确实其可以带进炎艾滋大肠杆菌的长效解毒物，并大幅增大症状的给解毒高频率。一旦解毒物并购，也许极大提高用解毒依从性。

该解毒物与传统意义的反转录酶抑药品、受体酶抑药品、导入酶抑药品等不同，GS-6207主要通过抑药品单链受体发挥抑制作用，归入全新途径和有助于的解毒物。

由于HIV单链受体p24(CA)对大肠杆菌的复制起着关键抑制作用而常常被显然是放射治疗的关键途径之一。CA首先在Gag和Gag-Pol多聚受体体(HIV-1重要的骨架受体)里面表达，为大肠杆菌体拼装所需的受体相互抑制作用备有重要的骨架基础。因此，单链受体的经常性合成及其值得注意度，是大肠杆菌能够展开后续侵染等一系列社交活动的基础。一旦大肠杆菌侵染一个新的蛋白后，值得注意的单链受体开始发挥抑制作用，使大肠杆菌与受体的震荡底物抑制作用，开启反转录与前大肠杆菌体DNA导入的过程。

通过与艾滋大肠杆菌的单链受体相适应，GS-6207可以扰乱单链受体介导的受体时有相互抑制作用，从而扰乱大肠杆菌的复制。此外，GS-6207还被设计具有可以高效发挥解毒效、在肝蛋白清除速率较慢、在皮射口腔扣留较快等特点。

在结果表明，GS-6207表现出了针对HIV-1所有变异的炎大肠杆菌活性，并能够和已有的炎反转录病物协同抑制作用，同时并未展露对角炎解毒性。在后续的一期临床实验里面，针对32名受感HIV-1但尚未放射治疗的参与者，用时皮射GS-6207可以在9同月显著增大尿液里面的大肠杆菌载量（但并未清除）。这确实GS-6207具有炎艾滋大肠杆菌的效用，并带进原有放射治疗建议理想多余的能力。

此外，GS-6207还在结果表明推断出了可以在肝蛋白长效假定的能力。在一项针对40名有益参与者的随机、双盲、低静脉注射对应结果表明，GS-6207推断出了较快、长一段时间扣留的形态，并可以在肝蛋白持续保持24周的活性。这一形态确实GS-6207可以带进一款长效解毒物，并大幅增大症状的给解毒高频率。

研究成果使用一项随机静脉注射的临床研究成果，使用双盲法和低静脉注射对应法，向40位有益受试者给予30-450mg 静脉注射的GS-6207(32人受试，8人低静脉注射)(所示2a)。GS-6207除了致使服用口腔轻微水肿外未明显副抑制作用。GS-6207的解毒代力学斜率推断其较快、长一段时间的解毒物扣留抑制作用，里面位表观终端的半衰期(t1/2)为38天。随后，将20-450mg的一般而言静脉注射服用GS-6207于HIV-1传染未放射治疗过的症状肝蛋白(32人受试，8人低静脉注射)。解毒物的电导率时时有斜率与所示3a趋势略有不同(所示2b)。到第九天，用时皮射20、50、150或450mgGS-6207可使尿液HIV-1 RNA升华的最大者减少量(收log10)分别增大1.35、1.79、1.76、2.20(所示2c)。

迄今艾滋大肠杆菌的放射治疗主要使用多种炎反转录大肠杆菌混搭的“鸡尾酒治疗”，并大都能够仍要每日给解毒。这种放射治疗方法上会能够仍要每日给解毒，一旦暂时里面止，大肠杆菌便有“卷土重来”的也许。对于长期以来发作的症状来说，还具有升华成炎解毒性从而削弱治果的效用。GS-6207所具备的形态，使其有望带进能够放射治疗艾滋大肠杆菌的长效解毒物，提高治率，并补足原有放射治疗建议的这些严重不足。

研究成果人员暗示，GS-6207也可以带进预防效用群体传染艾滋大肠杆菌的候选解毒物。不过，这一点仍需在未来研究成果里面开展进一步试验来测试。

独有原文：

Yant SR, Mulato A, Hansen D, Tse WC, Niedziela-Majka A, Zhang JR, Stepan GJ, Jin D, Wong MH, Perreira JM, Singer E, Papalia GA, Hu EY, Zheng J, Lu B, Schroeder SD, Chou K, Ahmadyar S, Liclican A, Yu H, Novikov N, Paoli E, Gonik D, Ram RR, Hung M, McDougall WM, Brass AL, Sundquist WI, Cihlar T, Link JO. A highly potent long-acting small-molecule HIV-1 capsid inhibitor with efficacy in a humanized mouse model.Nat Med. 2019 Sep;25(9):1377-1384. doi: 10.1038/s41591-019-0560-x. Epub 2019 Sep 9.