综述：Treg细胞治疗自身免疫性传染病新策略

通气T线粒体（Treg线粒体），是一类转录RX-促患病毒特性的线粒体群，能可维持促患病毒系统对自身成分的空腹，使RX-保持促患病毒稳态。这类线粒体以隐含Foxp3、CD25、CD4为线粒体特异性式形态。在过去20年内，研究工作已经推测了Treg线粒体在感染、、器官重制、同种亦然孕妇促患病毒涉及疾患病不足之处不具抑止各种种系统的患病因生理促患病毒需要的话的抑止作用。

最近一篇由阿尔及利亚人类学家Miyara等合著的关于Treg线粒体化疗神经性性疾患病的综述发表在Nature Reviews Rheumatology上，这篇名简略论述了Treg线粒体在以RA、SLE为代表的神经性性疾患病不足之处可能的化疗策略。

综述要点

1. Treg线粒体通过抑止振荡T线粒体的再生裂解远超RX-的促患病毒空腹和防治神经性性疾患病的抑止作用；

2. 组成性隐含和其但会性隐含Foxp3分别是天然型式Treg线粒体(nTreg线粒体)和其但会型式Treg线粒体(iTreg线粒体)的分子可标志；

3. 全人类Foxp3+CD4+Treg线粒体的特性是多的集的，并不是所有的这类线粒体除此以外能展现借助于促患病毒抑止抑止作用；

4. 豚鼠但会因为Treg线粒体特性缺失而造成了神经性性疾患病；

5. 风湿患病症状(如SLE、RA)游离的Treg线粒体在特性和生产量上处于短时间程度；

6 根据以外对Treg线粒体的生物学、化疗学等不足之处的认识，Treg线粒体可以通过游离外增量和游离其但会的方法运用于化疗风湿患病。

豚鼠游离缺失CD4+CD25+T线粒体或者Foxp3+T线粒体但会主因很多疾患病，如病症、皮肤病、消化道竜、卵巢竜、糖尿患病等；而豚鼠的Foxp3基因突变则主因严重的持续性神经性性呼吸道性疾患病(称作Scurfy患病)，相其所的全人类Foxp3基因突变则引起X染色体连锁的所谓性促患病毒缺失综合征(缩写IPEX)。这些证据无不若有我们，Treg线粒体的特性缺失在神经性性疾患病发患病过程之中占不可忽视威信。

1 Treg线粒体概述

众所周知，Treg线粒体是RX-转录不适当或者过强促患病毒需要的话的决定性程序之一，它们可以主动抑止一般来说T线粒体的特性，可维持RX-的促患病毒稳态。

1.1 人和豚鼠的Treg线粒体异同点

完全相同点除此以外隐含线粒体凹凸不平分子可CD25和CTLA-4除此以外能对振荡T线粒体的再生裂解诱发抑止抑止作用是RX-诱发促患病毒空腹和可维持促患病毒自稳不可或缺的线粒体Foxp3基因突变但会主因全人类的IPXE和豚鼠的Scurfy患病相异全人类的振荡T线粒体可以在增生诱导的有条件下隐含Foxp3基因全人类Foxp3+T线粒体较豚鼠Foxp3+T线粒体表现借助于更加多的集的特性

1.2 Treg线粒体的促患病毒抑止特性

以外研究工作找到了Treg线粒体展现借助于促患病毒抑止特性的多种可能程序：

1. Foxp3+Treg线粒体通过诱发促患病毒抑止位点如IL-10、IL-35、TGF-β等抑止一般来说T线粒体，并通过颗粒底物B和穿孔素-1杀伤靶线粒体2. Treg线粒体也能通过升至IL-2激素的隐含，远超抑止其他T线粒体与IL-2转化，从而受到影响其再生裂解3. Treg线粒体隐含共抑止分子可CTLA-4与增生提圆形线粒体(缩写APCs)凹凸不平分子可CD80和CD86很高亲和性转化而启动抑止信号4. CTLA-4还能其但会大脑皮质管状线粒体诱发吲哚胺2,3-双真核细胞，催化色氨酸转化为狐狸尿素主因周围线粒体死亡5. 豚鼠Treg线粒体还能其但会大脑皮质管状线粒体黏液其他涉及底物，从而抑止振荡T线粒体的裂解

总之，Treg线粒体展现借助于促患病毒抑止抑止作用在RX-促患病毒转录不足之处起着十分不可忽视的抑止作用，而这些转录程序确实实际上协同抑止作用还未发觉。倘若所有与完全相同APCs接触的T线粒体或者所有实际上于同一微环境的T线粒体除此以外能被Treg线粒体从不同的种系统抑止，那么引起神经性反其所的促原振荡T线粒体也同的集可以被相对其所的Treg线粒体转录而远超治果。

1.3、Treg线粒体的分化发育和分类

Treg线粒体可能可分为三个种系统：诱发于肿瘤的肿瘤源性Treg线粒体(tTreg线粒体)，由一般来说T线粒体在游离其但会分化的游离其但会Treg线粒体(iTreg线粒体)和则有组织之中由增生诱导T线粒体分化借助于来的内源性其但会Treg线粒体(pTreg线粒体)。在人则有血之中，按线粒体凹凸不平分子可可以分为3个不同的特性亚线粒体群体(图1)。

图1：①静息管状况的FOXP3-T线粒体通过TCR再生，并可在IL-2和TGF-β抑止作用下高隐含FOXP3；②重叠的两个线粒体表示以外唯无法通过线粒体凹凸不平标志界定它们；③标记问号的大多表示确实能使不隐含或高隐含的T线粒体很高隐含FOXP3，从而转化为Treg线粒体

众所周知，T线粒体和Treg线粒体除此以外需在肿瘤内通过复数为了让和复数为了让才能发育茁壮，被释放到则有，肿瘤的复数为了让是为了清除自身反其所性T线粒体。研究工作找到，Treg线粒体的增生激素(TCR)与肿瘤上皮线粒体的MHC亲和度较一般来说T线粒体的很高，即Treg线粒体的TCR专属性更强，若有tTreg线粒体能够与那些逃过了复数为了让的T线粒体很高亲和性转化而展现借助于促患病毒抑止抑止作用。

豚鼠的pTreg线粒体诱发以大肠粘膜，可能跟以下2不足之处有关：(1)大脑皮质管状线粒体诱发维甲酸(retinoic acid)，和TGF-β独自诱导T线粒体隐含Toxp3;(2)大肠菌群，同的集是梭管状细菌霉菌(anaerobic Clostridium bacilli)和大肠，对pTreg线粒体作用于有一定抑止作用。

研究工作找到，Treg线粒体的生长发育仰赖线粒体位点，同的集是IL-2，而全人类Treg线粒体不用自己裂解IL-2，不必靠边上黏液获取。Toxp3+T线粒体很高隐含IL-2激素(由CD25、CD122和CD132组成)，所以CD25、CD122、IL-2缺失的豚鼠患scurfy患病，CD25远亲缺失与IPXE有关，用单克隆促体之中和IL-2可造成了神经性患病相似的疾患病（包括病症、甲管状腺竜、消化道竜和神经竜）；相反，值得注意IL-2的促患病毒复合物能提很高Treg线粒体的裂解，外源性IL-2能可维持则有Treg线粒体的生产量。

2 Treg线粒体与风湿患病

2.1 RA 曾多次我们视为，RA症状则有血之中的CD4+CD25highT线粒体仅能抑止振荡T线粒体的裂解，并不用抑止其黏液线粒体位点。如今研究工作找到RA症状循环血之中的Treg线粒体生产量和特性和健康年轻人一的集，只是RA症状皮肤病角化显现出来的Treg线粒体较丰富。那Treg线粒体为什么没起到必要的促患病毒抑止抑止作用呢？有些研究工作视为是足部腔内呼吸道位点极少，掩盖了Treg线粒体的抑止抑止作用；另一些研究工作视为是呼吸道位点不具抑止Treg线粒体展现借助于特性的抑止作用。Ⅰ型式糖尿患病豚鼠的研究工作却得借助于TNF能增强Treg线粒体特性，促TNF化疗主因脱发的集神经性患病的论断。

可以肯定的是，RX-促患病毒稳态是通过促患病毒再生和促患病毒抑止远超平衡的。我们需要全面评价呼吸道位点对Treg线粒体特性的受到影响程度，探索经化疗患病情缓解后，Treg线粒体能否或如何可维持经常性缓解管状况。

2.2 SLE SLE症状的循环血之中Treg线粒体的情况与RA症状相似，但也有生产量或特性高下的情况，然而从症状游离分离借助于的Treg线粒体能短时间展现借助于促患病毒抑止特性。研究工作找到SLE症状游离IL-2隐含程度高下，转化IL-2是Treg线粒体生长发育必要位点和脱发急性期促竜位点丰富等，就可以解释SLE上述现象了。

3 Treg线粒体与促病毒

3.1 神经性患病豚鼠

神经性患病豚鼠，同的集是由nTreg线粒体缺失主因的器官促原促患病毒患病，可以通过重构的Foxp3+nTreg线粒体防治发患病，但接种相似的Treg线粒体并不用完全阻碍神经性患病活动重大突破。NOD豚鼠和EXE促病毒之中，不具促原TCR的nTreg线粒体能适当的抑止疾患病重大突破，而另一项研究工作通过MBP其但会的EXE鼠被促原TCR的nTreg线粒体化疗维持后，还能对完全相同增生的二次促患病毒保持空腹。采用多克隆iTreg线粒体化疗，能加速Ⅰ型式糖尿患病的重大突破，延长NOD豚鼠使用寿命1年以上。

仍需全面通过这些促病毒明确Treg线粒体能否防治和阻碍持续性神经性患病。

3.2 胶原其但会性皮肤病(CIA)

该框架式主要用羊Ⅱ型式胶原抗原其但会借助于豚鼠皮肤病。测试通过注射游离增量的多克隆nTreg线粒体到达皮肤病缓解和阻碍患病程的效果；计有研究工作先对nTreg线粒体用全反式维甲酸(all-trans retinoic acid)预执行，可使治果更加明显；也有测试假定，在一定程度上可用iTreg线粒体比nTreg线粒体的更高。

3.3 抗原抗原底物其但会皮肤病

用全人类足部抗原抗原底物抑止作运用于BALB/c豚鼠其但会借助于的皮肤病，可通过重制抗原抗原底物促原CD4+T线粒体获益，因为CD4+Treg线粒体能识别热休克抗原(HSP70)并隐含淋巴线粒体再生基因3(LAG3)。这也若有自身增生促原Treg线粒体在化疗神经性患病不足之处的潜能。

3.4 SKG豚鼠

该框架式是TCR信号分子可酪氨酸抗原激底物ZAP-70基因突变的豚鼠，但会自发T线粒体细胞内的神经性性皮肤病并伴随间质性肺竜等足部外表现。通过重制野生鼠的Roxp3+nTreg线粒体可以阻碍SKG豚鼠的疾患病重大突破，所以nTreg线粒体的主动重制对人工皮肤病框架式有治果。

3.5 SLE框架式

(NZB×NZW)F1豚鼠，所谓患有脱发肾竜和SLE相似的促患病毒患病。把6~10周T1豚鼠的nTreg线粒体重制给6.5~7.5个翌年的F1豚鼠，可以远超阻碍肾竜重大突破和延长生存期的效果，因为几位F1鼠Treg线粒体隐含CD25分子可的程度较同龄鼠很高，故IL-2高隐含可能引起SLE症状Treg线粒体CD25隐含调高。MRL-Faslpr豚鼠可通过重制隐含有趋化位点激素Ccr2的nTreg线粒体获得化疗，可能是因为Cc2受到影响了T线粒体的趋化抑止作用。

3.6 促病毒给借助于的经验

Treg线粒体重制化疗风湿患病的取决于Treg线粒体生产量和重制时机：比较好在疾患病表现症管状之同一时间给以多克隆nTreg线粒体化疗。若已经表现借助于症管状，则需大剂量的增生促原nTreg线粒体才再一显效。

当然，对Treg线粒体的预执行和为了让不足之处也很不可忽视。

(1)线粒体重制同一时间，其所该清除造成了自身反其所的振荡T线粒体和思绪T线粒体；

(2)可用选择性红霉素或维甲酸执行Treg线粒体可以增强；

(3)线粒体位点，同的集是IL-2能够提很高Treg线粒体的裂解和促患病毒抑止活性；

(4)利用靶增生执行Treg线粒体，使TCR获取促原或隐含趋化位点激素，从而提很高；

(5)根据Treg线粒体能可维持促患病毒系统对二次促患病毒无需要的话的特点，在缓解期为由外源性促原Treg线粒体加速或增大内源性nTreg线粒体再一防治复发。

4 Treg线粒体疗法

在Treg线粒体化疗同一时间，其所利用全身放疗、促患病毒抑止剂和生物制剂等预执行。根据Treg线粒体的增量可能可分为三条种系统(图2)。

图2：①在抑止振荡T线粒体裂解的同时用增生诱导获得大量克隆的增生促原Treg线粒体；②通过神经性增生和IL-2在游离其但会Treg线粒体裂解，然后回输；③在游离或游离不具IL-2和TGF-β的有条件下，使增生再生后的振荡T线粒体转化为iTreg线粒体

4.1 nTreg线粒体游离增量

临床上可用小剂量IL-2化疗重制促宿主患病(GVHD)和HCV涉及的血管竜是适当的，也有联合选择性红霉素化疗Ⅰ型式糖尿患病同的集适当。疫苗接种假定小剂量IL-2的输注可使Treg线粒体裂解而不引起振荡T线粒体增量，但IL-2的输注能否防治复发唯不清楚，而且除了IL-2，其他线粒体位点、拮促剂、阻碍剂等能否适当的使促原Treg线粒体裂解需要全面研究工作。

4.2 nTreg线粒体或iTreg线粒体的游离增量

临床上为了防治GVHD，并不一定通过游离增量被供体者则有血单核线粒体诱导过得Treg线粒体，然后把这些Treg线粒体和造血干线粒体独自输入症状游离。

神经性患病症状的Treg线粒体增量发生在呼吸道部位或角化淋巴结，而豚鼠则在脊柱里增量。适合运用于化疗的Treg线粒体其所该是处于初始管状况或静息管状况的FOXP3+Treg线粒体，可是这类线粒体在游离并不裂解，但可在很高浓度IL-2和增生诱导有条件下增量并隐含FOXP3，同时该有条件下的振荡T线粒体但会发生不可逆转。而且线粒体培养过程转为选择性红霉素、维甲酸可使Treg线粒体更稳定的隐含FOXP3等涉及抗原分子可。

4.3 一般来说T线粒体转化为Treg线粒体

这种方法唯不茁壮，但我们在知道神经性患病涉及增生的情况下可以通过游离其但会或游离转化的方式获得神经性性增生促原的Treg线粒体运用于化疗。

5 论断和展望

FOXP3+Treg线粒体在防治神经性性疾患病不足之处是必不可少的，动物测试也把它运用于类风湿的集和脱发的集神经性患病的化疗。以外对风湿患病的化疗主要依靠传统意义促患病毒抑止剂和生物制剂，通过Treg线粒体的化疗，可能较同一时间两种方式显示借助于多的集的无疑。

但以外仍需要明确一些问题：

(1)小剂量IL-2促使游离nTreg线粒体裂解运用于化疗RA和SLE已被临床推测是安全可靠的；

(2)希望开发一种促使nTreg线粒体游离增量的生物制剂，将适于促患病毒患病的防治；

(3)由于nTreg线粒体游离增量可能不用充分的管控神经性性呼吸道，所以如何其但会隐含神经性患病促原增生相对其所的TCR的Treg线粒体才是决定性；

(4)如何使Treg线粒体的表观免疫学形态获得稳定的传代，是保证pTreg线粒体和iTreg线粒体运用于化疗的基础之一；

(5)如何精准找到神经性患病涉及增生，是实现iTreg线粒体游离其但会的必备有条件；

(6)对Treg线粒体促患病毒学特性的深层次研究工作将有助于更好的化疗风湿患病。

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编辑： 王兴强